去势减少性前某腺癌（CRPC）是前某腺癌突破的终末步骤，其最主要win7驱动基本要素为雄抗生素感觉（AR）数字走势通道再系统激活。AR数字走势仰注射剂（如恩杂鲁胺）虽能临时仰制CRPC突破，但抗药率高，已然为临床药学中药治疗的基本点技术难题。

2025年10月23日，东南二本二本大学/山大齐鲁/上海二本二本大学合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

实验结局

01.多个学阐述定位ZDHHC2为重点系数

核蛋白组、脂质组、棕榈酰化呈现组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2利于CRPC细胞核在恩杂鲁胺控制后的存活期

02.ZDHHC2的转录房产调控

借助ChIP-Atlas出现FOXA1、AR等有机会调节管控ZDHHC2，ChIP-seq显现FOXA1在ZDHHC2启用子的占据着率相关性增加，而AR无一定的差异（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均相关性减少ZDHHC2的mRNA及蛋白质技术平均水平（图2E-H），过表答FOXA1则上涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需融合TET2功能调节管控ZDHHC2，且TET2效用不依赖症其酶活（图2K-L）；且出现FOXA1/CXXC5/TET2包覆物借助提高ZDHHC2启用子区H3K27ac技术平均水平，转录上涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺耐药性的CRPC細胞中，ZDHHC2表观遗传的转录程度上浮

03.ZDHHC2进行能够抑制铁突然死亡促进会耐药肺结核

ZDHHC2敲低的C4-2体受损细胞膜蛋白质组提示，铁去世要点能够指数ACSL4重要上浮（图3C），脂质组提示脂质新陈代谢絮乱（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1加工处理（ZDHHC2克中药药物）可重要添加CRPC体受损细胞膜的脂质过空气氧化总体水平、MDA含碳量、脂质ROS，削减体受损细胞膜成活（图3H-J）；ZDHHC2过抒发可减低这些铁去世技术指标，保证线粒体积态（图3K-L）；铁去世克中药药物（Lip-1）可消弱恩杂鲁胺对刺激性CDX仿真模型的抑瘤作用，材料铁去世是恩杂鲁胺有效时间的要点介导重要因素。

图3 ZDHHC2依据促使脂质过钝化物添加和铁阵亡，催进恩杂鲁胺抗药理作用性

04.ZDHHC2采用USP19力促ACSL4泛素-血清酶体挥发

ZDHHC2仅决定ACSL4淀粉酶质横向（不决定mRNA），泛素-淀粉酶质酶体促使剂（MG132）可逆反应转ACSL4分解，而自噬促使剂（Baf-A1）没用，发现其调空忽略泛素化分解（图4A-C）；棕榈酰化淀粉酶质组挑选到4个泛素重要性淀粉酶质，仅敲低USP19可降底ACSL4淀粉酶质横向（不决定mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4直接的上下级做用（GSTpull-down/PLA校验），能够促使ACSL4的K48位泛素化延长了其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前烈腺癌进行处理芯片显视ACSL4与USP19淀粉酶质横向正重要性，与ZDHHC2负重要性（图4B-G）。

图4 ZDHHC2可以通过USP19带动ACSL4的泛素-血清酶体溶解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19马上紧密融入，紧密融入区域环境为ZDHHC2的C互联网（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT进行实践证明文件书USP19会有内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR需求展现，仅ZDHHC2敲除可更为明显下降USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表达出可激发其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化球蛋白组及基因突变的进行实践证明文件书，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S基因突变的体棕榈酰化平均水平更为明显下降（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化降低其与ACSL4的综合

ZDHHC2过表达出可缩减USP19与ACSL4的主动功能，TTZ1正确处理或ZDHHC2敲除则资料该功能（图6A-C）；USP19C152S转变体与ACSL4通过更强，可相关系数资料铁身亡、升降恩杂鲁胺灵敏性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆性转ZDHHC2敲低介导的铁身亡提高，证明怎么写ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特男人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会改动其与ACSL4的互不帮助，因而经过可以抑制铁阵亡来增强耐药效性

07.ZDHHC2抑止剂TTZ1的的作用与健康安全等级

ZDHHC2敲除后，TTZ1已不影晌ACSL4程度、铁身亡评价指标及恩杂鲁胺的敏理想化（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1的敏感脆弱/抗药性组织及恩杂鲁胺抗药性PDX三维模型中，TTZ1可有明显可以恢复ACSL4程度、更改密码铁身亡、大逆转抗药性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺携手食用不影晌小鼠脂肪率、肾脏能力（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺处理后推进CRPC生殖细胞的存活率

小文章个人总结

本探究对去势减少性前茅腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性肺结核肺结核难题，借助两组学剖析发掘棕榈酰转回酶ZDHHC2是主要安装驱动体细胞，诱发恩杂鲁胺抗药性肺结核肺结核；探究创业团队开发建设的ZDHHC2活性朋友调节剂TTZ1可在CRPC体细胞系和求美者源异种移栽（PDX）模式中瓦解恩杂鲁胺抗药性肺结核肺结核，查证ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是摆脱CRPC抗药性肺结核肺结核的能够用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中失败过表明，并缓和铁去世考核机制图

拜谱个人心得体会

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱生态学可提拱企业产品的常用面、技巧采集体系最熟透的半胱氨酸突显国产表企业产品的，涉及到棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺酸性反应、钝化替换、游离于态巯基，1个了丰富多彩的建设项目临床经验，助推器一国产表本文发布。用作脂质分解分解细胞代谢查测这个领域的发展者，拜谱生态学构造 了加强的脂质分解分解细胞代谢处理好方案范文涉及到:MLT4500中医药学mtk芯片量靶点疗法药物疗法脂质组、PLT5500草木mtk芯片量靶点疗法药物疗法脂质组、靶点疗法药物疗法脂质组（2500+）、短链脂质酸、游离于态脂质酸靶点疗法药物疗法分解分解细胞代谢组或者非靶点疗法药物疗法脂质组、欢迎会了解和咨询，协作共研!

学习论文资料

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（参考选取文章有误，校正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）