心肌钎维化是多心理重大疾病异常情况生存率的重要首要条件，近年由于缺乏单独对成钎维内部的声音特效开展。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，往往体现了了心肌氯纶化的新发病率缘由，还发掘一堆款已将建性药物的新妙用，为这些难以来解决的问题引致了翻过性来解决细则。

研究方案最后

01、核心区靶点

SNO-PKM2在心肌植物纤维化中特男人增高

研究通过S-亚硝基化表达蛋白酶质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表述于CFs、心肌細胞中未监测到，变为主要研发相亲对象。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，核实NO是体现语来自。这一项发觉初次要明确SNO-PKM2是心肌玻纤化的特男人体现语核蛋白，为体系实验定位基本点靶点。

图1 SNO-PKM2在大脑弹性纤维化期间中身高

02、表达位点

Cys49和Cys326是关健实用功能位点

使用色谱仪色谱-并接质谱具体分析，招商精准检测PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO掩盖的关键位点。功效手机验证表明，不说话了内源性PKM2后，使用理解Cys49/326S双基因变异体（MUT）可仍然阻挡AngII分析的SNO-PKM2提升，并阻止CFs系统激活圆形标志物α-SMA理解，且不后果基线模式下PKM2的四聚化和酶吸附性。

图2 PKM2的S-亚硝基化发生在Cys49/326位点

03功效调节作用

SNO-PKM2能够抑制PKM2抗逆性驱动软件CFs修改密码

设备构造研究显示信息Cys49和Cys326坐落于PKM2催化氧化设备构造域，装饰后直接的拉低PKM2酶催化活性酶氧，损坏其高催化活性酶氧四聚体设备构造（双转变体可修复）。的功能模块上，SNO-PKM2可以通过抑止PKM2，发生糖酵解受阻碍、磷酸戊糖条件激发的新陈代谢重源程序，而且使得线粒体耗氧率拉低、ROS变高、膜电极电位被盗，以后助推CFs繁衍及向肌成纤维材料癌细胞细分。心衰病号心肌组识中PK酶催化活性酶氧强势超过供体，验证通过了上述的功能模块变更。

图3 SNO-PKM2增进心肌成钎维体细胞膜向肌成钎维体细胞膜分解

04、分子结构共识机制

GSN依靠经由驱动器线粒体过多裂变

经过免疫细胞共沉淀自己搭配质谱研究分析，选择出与PKM2间接的功效的凝溶胶球蛋白酶（GSN）为价值体系上中游大分子。测试核实，AngII兴奋后，PKM2与GSN搭配影响，GSN与干劲相关的球蛋白酶1（DRP1）搭配增強。制度上，SNO-PKM2经过影响PKM2四聚化，移除GSN，推进DRP1-S616位点磷硝化作用及线粒体集运，带来线粒体过量裂变，终于启用CFs。敲低GSN或仰制CaMKII可阻绝该具体步骤，大逆转玻璃纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋白质忽略性办法介导DRP1的线粒体转位

5、休内印证

PKM2敲除增多食物纤维化，变异体可救救

建立CFs特男人PKM2条件性敲除（cKO）小鼠，TAC近视手拆线后察觉：cKO小鼠左心收縮/舒张工作受到破坏（EF、FS减小，E/E’变高），心肌肥大、胶原磨合为取得新增，否认CFs中PKM2缺损减弱玻璃纤维化。向cKO小鼠转染SNO对抗型PKM2双转变体后，下列病症表型均为取得治愈，而转染原生态型PKM2暂无成效，一并心肌聚集中SNO-PKM2平均水平、线粒体分裂主义方面回到常见。

图5 SNO-PKM2可介导TAC小鼠的发生小心肝肥大和小心肝纤维材料化

06、制疗有潜力

mitapivat摄入量依赖于性控制纤维板化

身体外科学试验展现，mitapivat标准容量依耐性身高PKM2活性氧，减少钎维化标志图片物表述；内科学试验中，TAC小鼠带给mitapivat（10/50mg/kg，日均1次）后，二尖瓣实用功能、心肌肥大及钎维化均更为突出持续改善（P<0.0001），高标准容量可以EF、FS达到没问题标准。不但，mitapivat相辅相成防冶（TAC后随时给药）和治愈（TAC后2周给药）做用，且无突出肝肺肾副做用。

图6 mitapivat预治理缓解了TAC促进的心肌钎维化和心血器官衰竭

文章内容个人总结

本探究探讨时需呈现“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分列-心肌氯纶化”的详细长效机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化反应呈现，在克制其化学活化与四聚化、侵扰GSN相互间目的，能够DRP1介导的线粒体适度分列，决定性刺激CFs。PKM2刺激剂（十分是mitapivat）可传导某病理通道，合理有效舒缓氯纶化。mitapivat已使用医学实践使用，安全防护性很明确，力争短时间助推至心肌氯纶化医学实践探究探讨，为这一个缺泛靶点的治疗的病保证新手段。

拜谱总结ppt

该学习首个体现了SNO-PKM2（Cys49/326位点）进行GSN-DRP1信号径路推动线粒体过头分化，终究成功提高心肌成黏胶玻纤内部导至心肌黏胶玻纤化；FDA将建药物调理mitapivat可进行成功提高PKM2中医该信号径路，为心肌黏胶玻纤化提高新调理对策。

拜谱生物体可提供完善成熟的蛋清质组学、淡化组学、新陈代谢组学、转录组学等几组学新产品新技术的服务组织体制，整合多组学数据进行深入挖掘分析，全面解析机制机理；拜谱生物技术基于最新款Orbitrap™ Astral™ Zoom质谱仪打造高灵敏检测平台以及Cell顶刊背诵的Cys-Tag技巧，所需样品量降低至常规方法的10%，且修饰位点检测数量改善20%，可提供涵盖棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺硝化作用、氧化反应恢复、氧化钙含量巯基等全谱半胱氨酸呈现定量分析提供服务，积累了丰富的项目经验，助力高分文章发表，欢迎咨询！

参看资料

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.