多种癌症类型如乳腺癌、卵巢癌和子宫癌中发现高水平的 B7-H4 表达，但B7-H4 mRNA 表达和蛋白质稳定性的分子机制鲜为人知。2025年5月8日，美国密歇根州安娜堡市密歇根大学医学院Weiping Zou团队在Nature Communications （IF 14.7）杂志上发表了题为“Palmitoylation prevents B7-H4 lysosomal degradation sustaining tumor immune evasion”的研究文章，确定在 ZDHHC3 催化的乳腺癌细胞中，B7-H4棕榈酰化阻止了其溶酶体降解并维持免疫抑制，此机制提供新型靶向治疗方案，从而治疗 B7-H4 表达肿瘤的患者。

乳房癌体细胞中的 B7-H4 提高淋巴肿瘤进展情况

小编构建好几个种原位乳房癌癌组织化系 4H11，并将WT 和 B7-H4 KO 4H11 组织化注射到原生态型 C57BL/6 小鼠中。B7-H4 异常现象重要仰制了免疫力力工作正常情况的小鼠的癌症生张（图1 a-b），与 WT 癌症差距，在 B7-H4-KO 癌症中测量到较多的癌症侵润 CD8+ T 组织化，TNF-α 产生了加入（图1c）；不仅如此，B7-H4-KO 癌症组织化中含较多的干组织化样 TCF-1+CD8+T 组织化和愈少的耗竭 TOX+CD8+ T 组织化（图 1 d-g）。这样的数值阐明内源性 B7-H4 在小鼠乳房癌癌中具有着免疫力力仰制造用。

图1 乳腺癌癌上皮细胞中的 B7-H4 推进癌肿新况（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

B7-H4 棕榈酰化可杜绝其溶酶体溶解

PTM 上下调整核胆固醇增强性和亚受损受损细胞膜精确定位。实现药剂学学传导人乳线炎 MDA-MB-468 癌受损受损细胞膜中有差异 业务类型的 PTM 实行了选择，找到棕榈酰化调控作用剂 2-溴棕榈酸酯 （2-BP）同质性降底了 B7-H4 核淀粉酶质酶层次（图2a）。与之相同的是，棕榈抑素 B（去棕榈酰化酶 APT1/2 的调控作用剂），可驱动B7-H4 核淀粉酶质酶的放入（图2 b-f）。因而，棕榈酰化需要增强各种小鼠两个人乳线炎癌受损受损细胞膜中的 B7-H4 核淀粉酶质酶表示。另一，实现放入溶酶体调控作用剂或溶酶体消化不良酶调控作用剂，可救活2-BP致使的B7-H4溶解（图2 k-m），这说明B7-H4 实现棕榈酰化不受溶酶体介导的溶解。

图2 .B7-H4 棕榈酰化可以免其溶酶体分解（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

ZDHHC3 催化反应 B7-H4 在 Cys130 位点棕榈酰化，危害癌肿免疫细胞

采用质谱 （MS） 监测 B7-H4 的棕榈酰化，知道棕榈酰基地处 Cys130 残基上，位点基因变异（C130A）相关系数降低了了其棕榈酰化平行（图3a）。与WT差距，C130A B7-H4免受2-BP影响的血清质溶解，详细说明C130 的棕榈酰化这对恢复 B7-H4 稳明确性至关主要（图3 b-c）。 进一步推动一个脚印在mRNA呈现、生物制品素交换法（ABE）、免疫体人体細胞共发展（CO-IP）、过呈现或shRNA敲低等手段（图3 d-i），确保ZDHHC3是 B7-H4 的主要棕榈酰基转换酶，介导其在 C130 残基上的棕榈酰化。在ZDHHC3敲低的小鼠良性恶性肺部肉瘤类别中，良性恶性肺部肉瘤生长发育亦减慢（图3 j-k），良性恶性肺部肉瘤浸润性性 CD8+ T 体人体細胞的总数和百分比计算都进行加入，IFN-γ+ 和 TNF-α+ CD8+ T 体人体細胞水平方向增高，各类 TCF-1+TOX-CD8+ 干体人体細胞样 T 体人体細胞的加入（图3 l-q），表示 ZDHHC3 平衡 B7-H4 并介导 T 体人体細胞能够抑制，以此不支持良性恶性肺部肉瘤近展。

图3 ZDHHC3 催化剂的作用 B7-H4 在 Cys130 位点棕榈酰化，然而危害性恶性肿瘤天然免疫

（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

好的文章个人心得体会

PTM 会关系球营养素的的特点，使给定球营养素才可以对组织膜内再和外源很多种多样来能力习惯。棕榈酰化在很多种小鼠猫和狗乳线癌组织膜中是种显著的 PTM，可抓实球淀粉酶酶的相对不稳性能处理。ZDHHC3 介导 B7-H4 棕榈酰化并阻拦其在溶酶体的吸附，此共识机制提供数据哪几种靶向药物药物疗法营销策略：首个种是靶向药物药物疗法肿癌 ZDHHC3 以消掉 B7-H4 棕榈酰化，因此损毁 B7-H4 球淀粉酶酶的相对不稳性能处理；其次种选取是靶向药物药物疗法溶酶体，导至 B7-H4 吸附加快，因此制疗 B7-H4 表答肿癌的病人。

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学习资料：

Yan Y, Yu J, Wang W, Xu Y, Tison K, Xiao R, Grove S, Wei S, Vatan L, Wicha M, Kryczek I, Zou W. Palmitoylation prevents B7-H4 lysosomal degradation sustaining tumor immune evasion. Nat Commun. 2025 May 8;16(1):4254. doi: 10.1038/s41467-025-58552-5.