在淋疤肿瘤抗体检测改善科技领域，淋疤细胞系促活人类基因3（LAG3）当作继PD-1、CTLA-4后的最后大抗体检测查验点，其作用管控机制化继续悬而未决。以往调查受阻于不足会直接数字信号读数和配体作用的争论，尚未表明LAG3怎么才能顺利通过配体综合促发可抑制性作用。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell报刊内容（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，顺利通过泛素化淡化组学与举重若轻度蛋清质组学的深层聚合，初次绘出了LAG3促活的情况淡化图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体构建驱散LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高灵活度泛素化呈现组学技艺，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体融合诱骗LAG3的短时间泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非挥发性泛素化成功激活LAG3作用

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，体现了了泛素化确认范围位阻影响膜组合、宣泄促使警报的氧分子逻缉。

图2 泛素化以不依懒蛋清溶解的措施缓解LAG3模块

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL家族网E3接酶的重复改善

利用TurboID相邻标识球胆固醇组学技术应用（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和调控功能性

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

哺乳动物对模型与临床试验转换成总价值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共传达高的患有T细胞系器官衰竭圆形标志TOX有明显调整（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素凝成为肿瘤免役控制中的隐藏的生物体标示物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

总结ppt

本探讨利用泛素化掩盖组学重设动态化讯号转换开关、蛋清质组学介绍E3相连酶微信网络，机系统揭露了LAG3激活卡的大氧分子方法。某种效果往往为免役体检点缘由探讨可以提供了两组学结合的技木设计，极为靶向的治疗方案泛素化信号径路的抗癫痫药的开拓及糖尿病患者逐层方法打下了了大氧分子基础条件。未来发展，共性泛素化信号径路的抗癫痫药需求或改良型表面抗原的开拓，有希望冲破当前免役体检点的治疗方案的崩溃关键问题，为精确癌肿免役的治疗流入新电能。

拜谱工作小结

拜谱生物，作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务。在修饰组学方面，拜谱生物拥有完备且成熟的产品体系，可提供磷碱化、泛素化等经典修饰组学产品，还有半胱氨酸被氧化复原编修饰语（棕榈酰化、亚硝基化等）、乳过酸等特色修饰产品，近期又开发了衣康过酸、血清素化遮盖等新修饰组学产品，持续引领修饰组学发展。欢迎咨询！

参考选取文献资料：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014