自2020Nature首届简报乳过酸装饰，乳酸这位“分解代谢垃圾”一跃将成为“藏宝小原子”，殆的意思“20年窗下无人值守问，以下出道天底下知”。殊不晓，成为三羧酸间歇（TCA）上面结果的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有不同的境地，从年后始的“另作它用”，到大家找到其决定性的动物学实用功能，十分是在免疫抗体调节管控学习邻域。今年，彩色哥带你去我们一起熟知 以下衣康酸的“今世来世”与“今世”。

01、衣康酸的找到与快速发展

衣康酸的发现了是可以可追溯19新世纪30时代（图1）。开開始重点用于这种重点的有机化学自动合成和化工机械生產制造原材料被遵守。1840年，瑞士学术界Gustav Crasso证实了衣康酸是顺乌头酸热降解反映的物质，原则新的分布顺乌头酸（aconitate）的英文音标字母组合先后，将该物质创建为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的趋势体验了从原来的工农业应用软件到重表述其海洋生命科学实验能力的塑造。等你近二十多年，科学实验家们才发觉衣康酸会出现于母乳喂奶食草家禽巨噬細胞内，有时候有的是种兼具首要免疫检测抗体干预能力的新陈代谢转化结果。2015年，Michelucci宋江因呈现了母乳喂奶食草家禽中衣康酸的海洋生物学自动合成经过。自那后后，过量探讨体现了了衣康酸在免疫检测抗体表现、新陈代谢转化和细菌感染当中首要步骤的首要功用，探讨点击率持续性回落（图2）。

图1：衣康酸(ITA)研发时间间隔表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康硝化作用修饰语论文参考文献统计表格

02、衣康酸在各个疫情分析中的应运

作为一个TCA反复中的中央分解代谢转化物，衣康酸转换分解代谢转化、免役抗体和宫颈宫颈真菌感染支原体范围内的双方的的功效，为疗法免役抗体宫颈宫颈真菌感染支原体性疫情给与了取代疗法方式。Lampropoulou宋江因第一回知道静脉注射输注DMI可避免小鼠脑供血不足时期的心梗空间，在这之后的刊登了好几篇研究探讨方案综述，简报了在种种宫颈宫颈真菌感染支原体性疫情的各种动物3d类别中给与ITA或其化学反应淡化具象化物的疗法益处，主要包括抗病性毒和菌类感染支原体，以避免斑秃、血糖值高的、纤维素化、心脏，十分重要胚胎植入、I/R挫伤、肥胖症症、骨髋骨关节炎、运动神经退行性疫情、败血症、恶性肺部肿瘤等(表1-2)。某些研究探讨方案特别指出了根据ITA的干涉在与众不同疫情背景图案下控制宫颈宫颈真菌感染支原体和想关病理学的多方面竞争力。最后，附近的研究探讨方案说明，在小鼠3d类别中，IRG1表观遗传的损坏降底了肺部肿瘤种子发芽并加强了免役抗体疗法的的功效。肯定，某些知道为在医学周围环境中打磨造成ITA讯号的疗法方式给与了使人信赖的认识论理论知识。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸试述研究物在各个疾患类别中的参与活动管理机制

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸和其在肺癌中的效应

03、衣康酸的动物结合与消化吸收

衣康酸是TCA无限循环往复的其中乙酰乙酸，由免役細胞膜回话遗传基因1（IRG1）数字的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧会生成。母乳喂奶这部分动物細胞膜，其主要是骨髓細胞膜，会生成ITA做免役細胞膜反响的那这部分，并凭借它来的调节疾病。在会生成ITA的細胞膜中，ITA可分解成分解成分解成产生可依据3步反响来进行：首要ITA生成为衣康酰辅酶a，之后衣康酰辅酶a水合为百香果酰辅酶a，最后的百香果酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和甲苯酸，各自由蜜腊酰辅酶a合并酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和百香果酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也称是百香果酰辅酶a裂解酶）离子液体。无论怎样甲苯酸可不可以进去各式分解成分解成产生经过，也包括TCA无限循环往复(图3)，但尚不清晰ITA可分解成分解成分解成产生有没有能够促进疾病这段时间内免役細胞膜細胞膜的能量是什么和生物工程合并的需求。

图3：衣康酸的基础代谢还有相似物和发展物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在成分上，衣康酸也是种包含的α,β-不趋于稳定烯烃的五碳二羧酸，它在成分差不多于磷酸烯醇式异丙醇酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、蜜腊酸、丙二酸和富马酸等相关消化吸收物，为其价格竞争性减弱糖消化吸收的过程 中重要酶出具成分前提，可以加入細胞消化吸收重程序设计。衣康酸的酯化双重性物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，基本上用来在离体和身体里仿真模拟其动物效果，鉴于鸟卵具备有高的膜亲水性和性，且与衣康酸动物学功能键相似性，4-OI可在胞内转化率为衣康酸，这为衣康酸的医药公司研制开发出具了比较多有机会，也为对于衣康酸的新中医疗法指路明了位置。

04、衣康酸的能力靶点和能力系统

与绝大部分数许多上面商分解物有差异 ，ITA不参与的与体力分解或生物制品炼制相关内容的分解前提条件，这表述它可能主要是独有于上面商分解展现其效果。过去了三十五年的研究方案察觉，喂乳节肢动物神经元中制造的ITA为一类网络信号灯大分子，利用通过和会影响有差异 靶淀粉酶质含量酶的效果来调准抗体现象(图4)。① ITA可以仰制性分解酶蜜腊酸脱氢酶(SDH)，导至蜜腊酸沉淀，改善神经元分解。② ITA十分诞生物制品进而引发共价淀粉酶质含量酶质烷基化。KEAP1 E3泛素接酶的烷基化可以仰制性KEAP1介导的NRF2吸附并激活开通NRF2介导的硫化应激性现象。③ ITA可以仰制性TET DNA双加氧酶，推进DNA甲基化，调准表观遗传抒发。④分泌液型ITA为G淀粉酶质含量酶偶联淀粉酶激酶(GPCR)淀粉酶质含量酶OXGR1的期待剂，推进Ca2+网络信号灯环路。询问ITA通过对那些淀粉酶质含量酶质的调准，不只是对ITA在抗体调准中的效果，另一方面对其不确定性的改善应运有着重点作用。

图4：衣康酸的的意义靶点和的意义制度

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是能够迈克尔暴伤现象（Michael addition reaction）烷基化修饰语关联球氨基酸的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA下列关于衍生产品物的功效靶点和功效工作机制

05、经典传奇学术论文分享图片

文献资料一

用英语文章标题：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

常常标题文字：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

理论研究主要内容：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 蛋白质上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

论文二

英文字母标题格式：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

繁体中文标题格式：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

钻研内部：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

论文资料三

英语翻译小标题：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

中文翻译文章标题：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

研究分析文章：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱总结ppt

衣康酸一直被会认为是主要的纸业食品，近几改革开放以来来生产研发表明衣康酸可在乳期動物内部结合，是三羧酸再循环的主要随之出现物，存在免疫检测抗体管控几丁质酶的内源新陈代谢率物小氧分子，导致遭受的关注。衣康酸并不是是处于过饱合状态二元酸，包含的的不是处于过饱合状态双键、羧基和羟基为其带动了活泼可爱化学上的特点，架构中的亲电性α,β-不是处于过饱合状态羧酸架构对核苷酸质上的几丁质酶半胱氨酸残基实施烷基化淡化（迈克尔加持作用），这些讲述后淡化被称作“衣康酸淡化（itaconation）”，随之干扰核苷酸质功能表，管控免疫检测抗体初次应答和新陈代谢率路径，为各种肠道疾病用量生产研发能提供新策略。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中中医学或然化学发光法靶点消化吸收组(QMT1000)和能源消化吸收靶点消化吸收组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶点相对按量检侧。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康酸性反应修饰语组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

借鉴文献综述

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145